Name: Achondroplasie / Achondroplasia / Parrot-Syndrom / ACH

OMIM: 100800

Gen, Region: FGFR3

Hintergrund

Die Achondroplasie ist ein autosomal dominantes Syndrom, gekennzeichnet durch disproportionierten Kleinwuchs. Betroffene Erwachsene erreichen Körperhöhen von etwa 1,30 bis 1,40 m. Der Rumpf ist verhältnismäßig lang mit kurzen Extremitäten, die vor allem in Relation stark verkürzte proximale Segmente (Oberarme, Oberschenkel) zeigen. Weiterhin findet sich ein großer Kopf, eine Mittelgesichtshypoplasie und sog. ‘Dreizackhände’. Intelligenz und Lebenserwartung sind gewöhnlich normal.

Die Inzidenz liegt bei 1:25.000, es handelt sich um das häufigste Kleinwuchs-Syndrom. Mehr als 90% der Fälle werden als sporadisch betrachtet, d.h. die Eltern haben normale Statur und die Achondrodysplasie ist die Folge einer de novo Genmutation. Diese de novo-Mutationen korrelieren mit dem Alter des Vaters.

Genetik

Die zugrundeliegende Mutation stellt in 96% der Fälle eine spontane G(1138)A Punktmutation im Exon 10 des FGFR3-Gens (fibroblast growth factor regulator 3) dar. Im entsprechenden Protein führt dies zu einem Aminosäureaustausch von Glycin in Position 380 durch Arginin. 3% der Betroffenen zeigen an der gleichen Position eine Punktmutation von G(1138)C entsprechend einem Aminosäureaustausch von Glycin in Position 380 durch Glutamin. Durch die Mutation wird der FGF-Rezeptor konstitutiv aktiviert, es handelt sich also um eine ‘gain-of-function‘ Mutation. Daraus ergibt sich eine Regulationsstörung der Proliferation und Differenzierung von Chondrozyten.

Interessant ist die deutliche Korrelation der Neumutationsrate mit dem Alter des Vaters.

Die Achondroplasie ist allelisch mit der thanatophoren Dysplasie (s. dort) und der Hypochondroplasie (s.dort), d. h. die Störungen beruhen auf verschiedenen Mutationen in demselben Gen FGFR3. In dieser Achondroplasiegruppe nimmt der Schweregrad der morphologischen Veränderungen von der thanatophoren Dysplasie I und II über die Achondroplasie zur Hypochondroplasie ab. Wenn beide Eltern Achondroplasie haben und beim zu erwartenden Kind die Mutation homozygot vorliegt, resultiert der Phänotyp der thanatophoren Dysplasie. Weil eine milde Form der Achondroplasie der Hypochondroplasie ähnelt, sollten ggf. auch die dafür typischen Mutationen (s. dort) mitgetestet werden.

Methodik

Sequenzierung des Exons 10 von FGFR3