Hintergrund

Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel ist in der Nord- und Mitteleuropäischen Bevölkerung insgesamt die häufigste Erbkrankheit. Alpha-1-Antitrypsin (AAT) Defizienz ist eine autosomal rezessive Erkrankung, die bei Europäern mit einer Häufigkeit von etwa 1:4000 vorkommt. Ca. 75% der Patienten mit schwerer AAT Defizienz entwickeln eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) im Erwachsenenalter. Ca. 10-20% der Patienten mit AAT Defizienz weisen eine zusätzliche Beteiligung der Leber auf. Erkrankte Erwachsene haben ein signifikant gesteigertes Risiko, eine Leberzirrhose oder einen Lebertumor zu entwickeln. Nur ein kleiner Teil der Patienten (1-2%) verstirbt bereits in der Kindheit an den Folgen der Leberzirrhose.

Das Alpha-1-Antitrypsin ist ein Glycoprotein und besteht aus einer Kette von 394 Aminosäuren. Es ist ein Proteaseinhibitor im Blutplasma und spielt eine zentrale Rolle bei der Hemmung verschiedener Enzyme, die bei Entzündungsprozessen freigesetzt werden. Das Protein wird zu über 90% in der Leber synthetisiert. Bei Patienten mit AAT Defizienz wird das Alpha-1-Antitrypsin nicht ins Blut abgegeben, sondern in Hepatozyten gespeichert, wo es zu einer Entzündung und Fibrose der Leber führt.

Alpha-1-Antitrypsin hemmt unter anderem Elastase, Trypsin, Chymotrypsin, Plasmin und Thrombin. Ein Mangel an Alpha-1-Antitrypsin führt zu einer unkontrollierten Aktivität dieser Enzyme. Die größte klinische Relevanz hat dabei die mangelnde Hemmung der neutrophilen Elastase. Sie führt dazu, dass das Elastin der Lungenalveolen enzymatisch zersetzt wird. Nach langjährigem Krankheitsverlauf resulitert daraus eine Zerstörung der Alveolarsepten, die sich klinisch als Lungenemphysem bemerkbar macht.

Es gibt z.Zt. keine Möglichkeit der Heilung, aber rechtzeitiges Erkennen erlaubt ein besseres Patientenmanagement. Dazu gehört zum Beispiel ein ausdrücklicher Verzicht auf den Risikofaktor Rauchen und die Impfung gegen Infektionskrankheiten.

Genetik

Die codierende Gensequenz SERPINA1 für Alpha-1-Antitrypsin liegt auf dem langen Arm von Chromosom 14 in der Region 14q32.1. Diese Region bezeichnet man auch als “Proteinase Inhibitor Locus” (SERPINA1). Es sind über 75 verschiedene genetische Varianten des Proteins bekannt, nur zwei davon -genannt S und Z- sind verantwortlich für etwa 95% der Fälle in Europa.

Methodik

SnapShot-Analyse der beiden häufigsten Allele S und Z im Gen SERPINA1.