Name: Angelman-Syndrom / Happy Puppet Syndrome / AS
OMIM: 105830
Gen, Region: 15q11-q12 / UBE3A
Hintergrund
Das Angelman-Syndrom ist ein Krankheitsbild mit schwerer psycho-motorischer Retardierung, ataktischen Bewegungen und unmotivierten Lachanfällen. Typisch sind auch Minderwuchs, Mikrozephalie und Epilepsie mit charakteristischen EEG-Verände-rungen.
Genetik
In den meisten Fällen entsteht das Syndrom durch eine Mikrodeletion auf dem Chromosom 15 mütterlicher Herkunft. Da die betroffene Genregion der genomischen Prägung (Imprinting, s. u.) unterliegt, reicht die Deletion in einem Allel aus, um einen Defekt hervorzurufen. Wenn die Mikrodeletion in der gleichen Region auf dem Chromosom 15 väterlicher Herkunft vorliegt, führt das zum klinischdeutlich unterschiedlichen Prader-Willi-Syndrom (PWS).
Ursachen für das Auftreten von PWS bzw. AS:
| PWS |
AS
|
|
|
Häufigkeit
|
1:10.000
|
1:15.000
|
|
Herkunft mutiertes/fehlendes Gen
|
paternal
|
maternal
|
|
Anteil mit del 15q11-q13
|
70-75%; 50-60% davon cytogenetisch sichtbar; Rest sind Mikrodeletionen
|
ebenso
|
|
Anteil mit uniparentaler Disomie (s.u.)
|
ca. 30% = 2 x maternal
|
ca. 7 % = 2 x paternal
|
|
Anteil mit fehlerhaften Imprinting (s.u.)
|
ca. 1 %
|
ca. 0,5 %
|
|
Anteil mit Mutation des UBE3A-Gens
|
-
|
ca. 11 %
|
|
Balancierte Translokation 15q11q13
|
< 1 %
|
-
|
|
Ungekläre Ursache
|
-
|
10 %
|
Imprinting
Unterschiedlicher Effekt eines Gens, Chromosoms oder Chromosomensatzes abhängig vom Elternteil, welcher dies vererbt hat. Ursache sind unterschiedliche Methylierungs-muster der DNA, die während der elterlichen Keimzellentwicklung entstehen. Diese beeinflussen die Genexpression, so dass meist nur eines der beiden Allele der homologen Chromosomen exprimiert wird. So entsteht die monoallelische Expression von biallelischen Genen. Durch Mutationen im Imprinting-Center ist das Imprinting gestört. Die Folgen sind die gleichen wie bei einer Deletion des Gens.
Uniparentale Disomie
Beide homologen Chromosomen stammen vom selben Elternteil. Bei Isodisomie handelt es sich um dasselbe elterliche Chromosom, das doppelt vorliegt. Bei Heterodisomie handelt es sich um beide Chromosomen desselben Elternteils. Entstehung vermutlich durch eine trisome Zelle (bei Meiose oder postzygotischer Mitose), die ein Chromosom zufällig verliert. Folgen: Unerwartete Homozygotie; wenn es sich um geprägte Gene (Imprinting, s. o.) handelt, kann ein vollständiger Ausfall der Expression oder eine Überexpression die Folge sein.
Methodik
- Stufe 1: Molekulargenetische Untersuchung des Methylierungsmusters (Methylierungsspezifische PCR). Dadurch werden die meisten der AS-Fälle entdeckt. Danach ist eine genauere Analyse wie folgt für die Ursachenforschung und das Wiederholungsrisiko nötig:
- Stufe 2: FISH und cytogenetische Analyse zeigen Deletion bzw. Translokation.
- Stufe 3: Molekulargenetische Analyse auf Mutationen im UBE3A-Gen (10 Exons)
- Stufe 4: Uniparentale Disomie kann molekulargenetisch durch die Vererbung chromosomaler Marker nachgewiesen werden. Dazu ist DNA der Eltern nötig.
