Name: ApolipoproteinE-Mangel

OMIM: 107741

Gen, Region: APOE

Hintergrund

ApoE ist ein Plasmaprotein, das eine zentrale Rolle als Ligand für die zelluläre Aufnahme von Lipoproteinpartikeln spielt. Dieses polymorphe Protein, das in in Leber und Gehirn produziert wird, kommt hauptsächlich in drei Isoformen E2, E3, E4 vor. Diese Isoformen unterscheiden sich voneinander in zwei Positionen ihrer Sequenz von 299 Aminosäuren: E4 zeigt in den Positionen 112 und 158 Arginin, E3 zeigt in Position 112 Cystein und E2 weist an beiden Positionen Cystein auf. Die strukturellen Unterschiede beeinflussen physiologische Eigenschaften wie die Bindung von ApoE an den LDL-Rezeptor und die Affinität zu Lipoproteinpartikeln.

Dieser Polymorphismus führt zu sechs unterschiedlichen Phänotypen des ApoE, drei homozygote (E2/E2, E3/E3, E4/E4) und drei heterozygote (E2/E3, E2/E4 und E3/E4). ApoE3 ist innerhalb der Bevölkerung am weitesten verbreitet (homozygot E3/E3).

Die Protein-Isoform ApoE2 hat eine erniedrigte Affinität für den LDL-Rezeptor und bedeutet ein erhöhtes Risiko für Atherosklerose. Heterozygote Anlageträger zeigen eine Dyslipidämie, während das homozygote Auftreten von ApoE2 (E2/E2) mit der Hyperlipoproteinämie Typ III assoziiert ist. Dies ist eine Erkrankung, bei der es infolge einer beeinträchtigten Reinigung des Blutes von Lipoprotein-Restpartikeln (Remnants) zu erhöhten Plasmawerten für Triglyzeride und Cholesterin kommt. Die Folge sind schon früh auftretende Herz- und Kreislauferkrankungen. Während 95% der Patienten mit Hyperlipoproteinämie Typ III homozygot für E2 sind, entwickeln nur etwa 5% der E2-homozygoten Personen den klinischen Phänotyp dieser Krankheit. Daher müssen weitere genetische oder Umweltfaktoren an der Entstehung der Erkrankung beteiligt sein.

Bei Vorliegen des Apolipoprotein-Phänotyps E 4/4 oder E 3/4 soll das Nahrungscholesterin, das normalerweise nur zu 50 % aus dem Darm resorbiert wird, in einem höheren Ausmaß vom Körper aufgenommen werden. Da die Leberzelle dann weniger LDL aus dem Blut zur Deckung des Cholesterinbedarfs benötigt, resultiert daraus eine Erhöhung der LDL-Cholesterinkonzentration im Blut. Es konnte auch gezeigt werden, ass eine schnellere Aufnahme der Chylomikronen-Remnants in die Leber erfolgt. Der Apolipoprotein E-Polymorphismus soll für etwa 7 % der Hypercholesterinämien verantwortlich sein. Betroffene sprechen nach einigen Untersuchungen auf diätetische Maßnahmen gut an, so ass eine zusätzliche medikamentöse Therapie selten erforderlich sein soll.

Darüber hinaus ist in genetischen Analysen der familiär gehäuft auftretenden Alzheimer Demenz das ApoE4-Allel als Risikofaktor identifiziert worden: 65% der pathologisch bestätigten Alzheimer Patienten tragen wenigstens ein E4-Allel und 12-15% sind homozygot für dieses Allel im Vergleich zu etwa 1-3% homozygoten unter gesunden Kontrollpersonen. Da aber ApoE4 alleine weder ausreichend noch notwendig für die Entwicklung der Alzheimer Demenz ist, wird davon abgeraten eine prädiktive Typisierung durchzuführen.

Methodik

SnapShot-Analyse der entsprechenden Allele des Gens für ApoE.