Name: Beckwith-Wiedemann-Syndrom / BWS

OMIM:  130650

Gen, Region: 11p15.5, CDKN1C

Hintergrund

Das Beckwith-Wiedemann-Syndrom (BWS) ist mit einem Auftreten von 1:10.000-1:15.000 die häufigste genetische Ursache für fetalen und postnatalen Riesenwuchs. Es wird vermutet, daß die Häufigkeit wegen der manchmal milden Ausprägung sogar noch unterschätzt wird. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für BWS durch den Einsatz der ICSI-Technik.

Bereits pränatal kommen Polyhydramnion, Fehlgeburten und vergößerte Plazenta gehäuft vor. Neben erhöhtem Gewicht und Körperlänge bei der Geburt fallen häufig besonders vergrößerte Organe (Zunge, Leber, Milz, Niere) auf, während der Kopf eher klein ist. Dieses verstärkte Wachstum kann auch asymmetrisch sein. Hypoglykämie im Säuglingsalter ist häufig. Kinder mit BWS zeigen eine Sterblichkeitsrate von etwa 20%. Ungefähr im Alter von 7 Jahren verlangsamt sich die Wachstumsrate. Typisch ist auch das Auftreten von Nabelbruch, Hernien und Nierenproblemen. Die mentale Entwicklung verläuft in der Regel normal. Je nach genetischer Ursache zeigen die Kinder ein erhöhtes Risiko für die Tumorentstehung, vor allem Wilms-Tumor.

Genetik

Bei 60-70% der Patienten mit Beckwith-Wiedemann-Syndrom besteht eine Methylierungsstörung in einer der beiden Imprinting-Domänen DMR1 (im Gen H19) oder DMR2 (im Gen KCNQ1). Bei 10-20% der Patienten liegt eine paternale uniparentale Disomie (UPD) vor, allerdings fast immer als somatisches Mosaik. Weitere etwa 10% der Patienten haben eine Punktmutation im Gen CDKN1C. In einigen Familien sind auch Deletionen/Duplikationen bzw. Translokationen in der kritischen Region 11p15 beschrieben worden. 85% der Fälle sind sporadisch, in den verbleibenden familiären 15 % findet sich eine autosomal dominante Vererbung (CDKN1-Mutationen und zytogenetische Veränderungen).

Während Störungen in DMR1 sowie die UPD das Risiko für Wilms-Tumore erhöhen, besteht bei einer Störung in DMR2 eher das Risiko für andere embryonale Tumore.

Methodik

In unserem Labor weisen wir mittels methylierungssensitiver MLPA (Multiplex ligation-dependent probe amplification; MRC Holland) den Methylierungsstatus von DMR1 und DMR2 nach. Wenn beide Domänen gestört sind, ist das ein Hinweis auf das Vorliegen einer UPD. Gleichzeitig werden mit dieser Methode Deletionen entdeckt. Ergänzt wird die Untersuchung durch die Sequenzierung der drei Exons des CDKN1C-Gens. Insgesamt können wir mit dieser Strategie eine Ursache bei etwa 80-90% der Beckwith-Wiedemann-Fälle nachweisen.