Name: Chorea Huntington

OMIM: 143100

Gen, Region: HD

Hintergrund

Die Huntington-Krankheit gehört mit einer Prävalenz von fast 1:10.000 zu den häufigsten neurologischen Erbkrankheiten. Chorea Huntington ist eine autosomal dominante, hirnatrophische Form der Chorea mit chronisch fortschreitendem Verlauf. Charakteristisch sind unwillkürliche, unphysiologisch-arrhythmische Kontraktionen von Muskel(gruppe)n in fast allen Körperregionen, zunehmende Demenz und Wesensveränderungen. Die Symptome beginnen schleichend, meist zwischen dem 25. und 55. Lebensjahr, können aber auch schon im Kindesalter und bis ins hohe Greisenalter erstmalig auftreten. Die Erkrankung führt immer zum Tod, wobei der zeitliche Verlauf variabel ist und Jahre bis Jahrzehnte (5 bis 20 Jahre) dauern kann.

Die genetische Diagnostik dient auch der differentialdiagnostischen Abgrenzung von spinozerebellären Ataxien, insbesondere SCA17.

Genetik

Die Ursache der Huntington-Krankheit ist eine Mutation im HD-Gen auf Chromosom 4. Bei den Mutationen handelt es sich um Expansionen einer Sequenz aus Wiederholungen des Nucleotidtripletts Cytosin-Adenin-Guanin (CAG-Repeat), das für die Aminosäure Glutamin codiert. Durch den Einbau einer zu langen Abfolge von Glutaminresten in das Protein Huntingtin erfolgt eine Stukturumwandlung in eine Amyloidstruktur, die zu einer Zerstörung von Nervenzellen insbesondere in den Stammganglien und der Hirnrinde führt. Bei Gesunden wiederholt sich das CAG-Codon 10 bis 30 mal, bei einer Verlängerung von über 39 kommt es zur Manifestation der Huntington-Krankheit, dazwischen liegt eine Grauzone. Es besteht eine eindeutige Beziehung zwischen der Anzahl der Repeats und der Schwere der Erkrankung. Je mehr Repeats vorliegen, desto früher ist mit dem Ausbruch der Erkrankung zu rechnen und desto ungünstiger ist dann die Prognose.

Bei der Vererbung eines verlängerten CAG-Repeats durch die weibliche Keimbahn kommt es zu keiner oder lediglich geringen weiteren Verlängerung. Dagegen erfolgt bei der Vererbung durch die männliche Keimbahn häufig eine Zunahme der Repeat-Expansion mit einem daraus resultierenden früheren Krankheitsbeginn und einer schwereren klinischen Manifestation bei den betroffenen Nachkommen (Antizipation).

Für die prädiktive Diagnostik bei gesunden Risikopersonen und die pränatale Diagnostik gibt es strenge Richtlinien. Sie muss wohlüberlegt sein und darf nur auf ausdrücklichen Wunsch vorgenommen werden, wenn eine entsprechende psychologische Vor- und Nachbetreuung der Risikopatienten gewährleistet ist.

Methodik

Ermittlung der CAG-Repeatanzahl mittels PCR und Elektrophorese. Ggf. Untersuchung des Gens SCA17 (s. unter spinozerebelläre Ataxien) als Differentialdiagnostik.