Name: Epilepsie, schwere myoklonische des Kleinkindalters (SMEI) Dravet-Syndrom
OMIM: 607208
Gen, Region: SCN1A, GABRG2
Hintergrund
Die generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus (GEFS+) ist eine seltene heterogene Erkrankung mit bisher unbekannter Prävalenz. Patienten mit GEFS+ leiden an Fieberkämpfen, die sich im Gegensatz zu klassischen Fieberkrämpfen durch ein Persistieren der febrilen Krämpfe über das 6. Lebensjahr hinaus darstellen können. Auch können afebrile, generalisierte tonisch-klonische Anfälle hinzukommen. Sowohl der Krankheitsverlauf als auch die Reaktion auf eine geeignete Therapie können in der gleichen Familie verschiedenartig sein: Einige Patienten zeigen therapieresistente Anfallsleiden wohingegen andere nicht-febrile Anfälle aufweisen können oder sogar nach einigen Jahren vollständig sistieren.
Das Dravet-Syndrom (Severe myoclonic epilepsia of infancy, SMEI) ist eine schwerwiegend verlaufender Subtyp der generalisierten Epilepsie mit Fieberkrämpen Plus (GEFS+). Die Vererbung der SMEI ist autosomal-dominant und beruht u.a. auf Mutationen in dem SCN1A-Gen. Bei 61-87% der Fälle findet sich in diesem Gen eine Veränderung, die zum Phänotypen führt. Mutationen in SCNA1 bei SMEI sind häufig de novo.
Borderline SMEI (SMEB) ist charakterisiert durch ähnliche Symptome wie beim Dravet-Syndrom, wobei allerdings Merkmale der SMEI wie z.B. myoklonische Anfälle oder eine generalisierte Spike- und Wave-Aktivität normalerweise fehlen. Die Vererbung ist autosomal-dominant und beruht auch auf Mutationen im SCN1A-Gen (26-88% in verschiedenen Studien.
Genetik
Der Vererbungsmodus der GEFS+ ist autosomal-dominant mit unvollständiger Penetranz. Bisher als ursächlich für die Erkrankung bekannt sind Mutationen in 5 Genen [SCN1A, SCN1B, SCN2B (Einzelfallbericht), GABRG2 und eventuell MASS1 (Einzelfallbericht)], die mit Veränderungen von Ionenkanälen einhergehen. Von allen Epilepsiegenen ist das derzeit klinisch relevanteste SCN1A mit den meisten Epilepsie-betreffenden genetischen Variationen (ca. 17% aller untersuchter GEFS+-Familien bei Untersuchungen des SCN1A und SCN1B-Gens).
SCN1A-Mutationen konnten zudem auch bei frühkindlichen myoklonischen Epilepsien nachgewiesen werden: Schwere myklonische Epilepsie des frühen Kindesalters (SMEI, SMEB, s.o.), Frühkindliche Grand-Mal Epilepsie (FKGM), Myoklonische astatische Epilepsie (MAE; bisher nur im Rahmen von GEFS+-Familien).
Mutationen im SCN1A-Gen führen auch zur familiärer hemiplegischen Migräne (FHM3) und Febrile Convulsion, familial (FEB3).
Methodik
- Stufe (SCN1A-Gen): Denaturierende Gradienten-Gelelektrophorese (DGGE) der Exons 3-5, 7-8, 10-14, 16 (partiell), 17-18, 20-22 und 26 (partiell) sowie direkte Sequenzierung der Exons 2, 6, 9, 15, 16 (partiell), 19, 25 und 26 (partiell)
- Stufe (SCN1A-Gen): bei Auffälligkeiten in der DGGE Sequenzierung des betreffenden Exons
- Bei negativem Ausgang bei GEFS+ Typ 2 ggf. Sequenzierung des SCN1B-Gens (6 Exons)
