Name: Ataxie, episodische, Typ 1 / 2 / 5

OMIM:  160120 / 108500 / 601949

Gen, Region: KCNA1 / CACNA1A / CACNB4

Hintergrund

Episodische Ataxien sind autosomal-dominante Erkrankungen, die durch eine vorübergehende Erregungsstörung des Kleinhirns charakterisiert sind. Dadurch treten von Sekunden bis zu Minuten andauernde Episoden von Ataxie und Dysarthrie auf, begleitet von ruckartigen Bewegungen des Kopfes und der Extremitäten. Die Erkrankung beginnt im späten Kindesalter oder in der frühen Adoleszenz und zeichnet sich durch hohe Penetranz aus.

Bei der episodischen Ataxie Typ 1 werden die ataktischen Anfälle durch Startbewegungen („kinesiogene Ataxie“) und körperliche Anstrengung ausgelöst. Im Zeitraum zwischen den Anfällen kommt es zu wellenartigen Faszikulationen distaler Muskeln (Myokymien), die durch eine Übererregbarkeit des zweiten Motoneurons zustande kommen. Für die episodische Ataxie Typ 1 sind Punktmutationen im Gen KCNA1 für einen spannungsgesteuerten Kaliumkanal verantwortlich, das im Kleinhirn, in Motoneuronen und im Skelettmuskel exprimiert wird. Die Störung des Kaliumstromes führt zu einer Übererregbarkeit aufgrund einer gehemmten Repolarisation der Neuronenmembran. Sowohl das zentrale Nervensystem (Ataxie) als auch das periphere Nervensystem (Myokymie) sind betroffen.

Bei der episodischen Ataxie Typ 2 dauern die Anfälle länger und sind durch Stress, aber nicht durch Startbewegungen auslösbar. Während der Anfälle können zusätzlich Kleinhirn- oder Hirnstammsymptome wie Doppelbilder, Schwindel oder Dysarthrie auftreten. Die EA-2-Patienten zeigen häufig im anfallsfreien Intervall einen Nystagmus. Bei manchen Patienten kann sich eine progrediente Ataxie und Dysarthrie entwickeln, die mit einer zerebellaren Atrophie einhergeht.

Genetik

Ursache sind in 95% der Fälle nonsense- oder splicesite-Mutationen im Gen CACNA1A, das für einen neuronalen Calciumkanal codiert. Repeat-Expansionen in diesem Gen sind für die spinocerebelläre Ataxie 6 (SCA6) verantwortlich, die ebenfalls episodische Ataxieanfälle im Symptomspektrum hat. Daher ist es meist sinnvoll, im ersten Schritt der genetischen Diagnostik bei episodischer Ataxie das Vorliegen von SCA6 auszuschliessen.

Methodik

• Nachweis der Expansion im SCA6-Gen CACNA1A mittels PCR und Elektrophorese
• Sequenzierung der Gene KCNA1, CACNA1A, CACNB4