Name: Fragiles X-Syndrom, A und E; FXTAS

OMIM: 309550 / 309548

Gen, Region: FMR1, FMR2

Hintergrund

Das Fragile-X-Syndrom, eine neurodegenerative Erkrankung, ist eine der häufigsten Formen der genetisch bedingten mentalen Retardierung. Obwohl es sich um eine X-chromosomale Erkrankung handelt, können durch eine asymmetrische X-Chromosomeninaktivierung auch Frauen betroffen sein. Im weiblichen Geschlecht sind die Symptome aber wesentlich milder ausgeprägt. Die Häufigkeit wird mit 1:4000 für Männer und mit 1:8000 für Frauen angegeben. Man kennt zwei Formen, die mit mentaler Retardierung in Verbindung gebracht werden: FraX A und das seltene FraX E.

Das Hauptmerkmal des Fragilen-X-Syndroms ist die Intelligenzminderung, die von einer allgemeinen Lernbehinderung bis zu einer schweren geistigen Behinderung reichen kann. Sprachstörungen, Hyperaktivität und autistisches Verhalten sind häufig. Die körperlichen Merkmale sind ebenfalls sehr variabel in ihrer Ausprägung und verstärken sich meist mit zunehmendem Alter. Auffallend sind dabei ein langes Gesich mit prominentem Kinn, große Ohren und bei den meisten Männern vergrößerte Hoden.

Genetik

Das FraX-Syndrom resultiert in den meisten Fällen aus einer CGG-Trinukleotid-Repeat-Vergrößerung innerhalb des Promoters des FMR1-Gens (familial mental retardation 1-Gen), das auf dem X-Chromosom lokalisiert ist. Das kann zu einer zytogenetisch nachweisbaren Fragilität im Bereich Xq27.3 führen. Eine starke Repeatvergrößerung bewirkt über eine spezifische Methylierung des FMR1-Promoters dessen Aktivitätsminderung. Sehr selten findet man auch Punktmutationen im Gen FMR1 bzw. größere Deletionen in der Chromosomenregion.

Die Repeatzahl (Anzahl der Wiederholungen der CGG-Sequenz) in der Normalpopulation variiert zwischen 5 und 59, wobei Repeats im Bereich von 46-59 einer sogenannten „Grauzone“ zugeordnet werden, da auch aus ihnen über mehrere Generationen hinweg eine Vollmutation entstehen kann. Daran schließt sich ein phänotypisch meist unauffälliger Prämutationsbereich mit 60-200 Repeats an. Allerdings findet man bei 75% der über 80jährigen Personen mit Prämutation neurologische Symptome wie Ataxie und Tremor, das sogenannte „Tremor-Ataxie-Syndrom mit Prämutation für fragiles X Syndrom“ (FXTAS). Klinisch manifest wird die Erkrankung bei einer Vollmutation ab 200 Repeats (bis ca. 1000).

Die Größe der Repeats kann von einer Generation zur nächsten zunehmen (Antizipation), daher handelt es sich um eine instabile, dynamische Mutation. Da bei der Vererbung über die Mütter (und nicht über die Väter) eine Veränderung der Repeat-Sequenz eintreten kann, folgt das Fragile-X-Syndrom nicht dem klassischen Muster der geschlechtsgebundenen X-chromosomalen Vererbung, sondern es ergeben sich besondere Vererbungsmuster.

Methodik

• Semiquantitativer Methylierungsnachweis im Promomotorbereich von FMR1/FMR2 und Deletionsscreening mittels MLPA (zur Methodik s. u. „Subtelomerscreening).
• Repeatlängenbestimmung mittels PCR und ggf. Southern-Blot.