Name: Hereditäre non-polypöse Kolonkarzinom (HNPCC) / Lynch-Syndrom

OMIM: 120435, 609310

Gen, Region: MSH2, MLH1

Hintergrund

Das hereditäre kolorektale Karzinom ohne Polyposis (HNPCC; Lynch-Syndrom) ist die häufigste erbliche Tumordispositionserkrankung des Gastrointestinaltraktes. Die Inzidenz wird hierbei auf 1-6% aller neu diagnostizierten kolorektalen Karzinome geschätzt. Klinisch ist HNPCC durch die frühe Erstmanifestation von kolorektalen Karzinomen (im Durchschnitt 45 Jahre) mit relativ häufigen syn- oder metachronen Zweitkarzinomen charakterisiert. Ausserdem besteht ein erhöhtes Risiko für andere Karzinome (Endometrium, oberer Gastrointestinaltrakt, hepatobiliäres System, Urothel, Ovarien, Pankreas und Haut).

Ursache der HNPCC ist eine Prädisposition in Form einer Keimbahnmutation in einem der DNA-Reparaturgene. Defekte in einem dieser Gene führen zu einer Vielzahl von verschiedenen Folgemutationen, die sich molekulargenetisch nachweisen lassen. Man bezeichnet eine dieser nachweisbaren Klassen von Mutationen als Mikrosatelliteninstabilität (MSI). Wird eine solche MSI nachgewiesen, kann in den Genen, die an der Reparatur der DNA beteiligt sind, nach der prädisponierenden Keimbahnmutation gesucht werden.

Die genetische Untersuchung ermöglicht die Identifikation von Risikopersonen. Für diese ist dann ein intensives und lebenslanges Vorsorgeprogramm angezeigt, da sie ein deutlich erhöhtes Risiko haben, kolorektale Karzinome, aber auch eine Reihe weiterer extrakolonischer Malignome zu entwickeln. Des weiteren kann nach der Identifikation der verantwortlichen Mutation in den entsprechenden Reparaturgenen eine prädiktive Diagnostik noch nicht erkrankter Verwandter durchgeführt werden.

Eine Indikation zur molekulargenetischen Untersuchung besteht, wenn in einer Familie die klinischen Kriterien für HNPCC erfüllt sind. Die eng gefassten, sogenannten Amsterdam-Kriterien fordern:

• eine Erstmanifestation in der Familie vor dem 50. Lebensjahr
• zwei Generationen mit dokumentiertem Auftreten von kolorektalen Karzinomen
• drei betroffene Verwandte (davon einer ersten Grades)

Methodik

In der Vergangenheit erfolgte die Untersuchung auf HNPCC in zwei Schritten: zunächst wurde die Mikrosatelliteninstabilität anhand von konserviertem Tumorgewebe (i.d.R. Paraffinschnitte) nachgewiesen. Erst bei einem Nachweis der Mikrosatelliteninstabilität erfolgte die Mutationssuche in den entsprechenden DNA-Reparaturgenen. Leider zeigte sich, dass die Aussagekraft der Mikrosatelliteninstabilität aus folgenden Gründen begrenzt war:

• Verfügbarkeit von konserviertem Material (nicht immer stand entsprechendes Tumorgewebe zur Verfügung)
• Qualität des konservierten Materials war häufig für eine DNA-Analyse unzureichend
• Häufig lässt sich eine Mikrosatelliteninstabilität auch bei nicht-erblichen Tumorerkrankungen nachweisen
• Eine genaue Differenzierung von Tumorgewebe und angrenzendem gesunden Gewebe ist ohne pathologische Begutachtung schwierig

Neue Richtlinien zur HNPCC-Diagnostik tragen dieser Problematik Rechnung, so dass bei Erfüllung der Amsterdam-Kriterien auch eine Mutationsanalyse im MLH1- und MSH2-Gen ohne vorherige Mikrosatelliteninstabilitätsuntersuchung empfohlen wird. Durch die Einführung eines neuen Diagnoseverfahrens in unserem Labor können wir heute ein schnelles und kostengünstiges Analyseverfahren zum Mutationsnachweis in den DNA-Reparaturgenen MLH1- und MSH2 anbieten.