Name: Kallmann Syndrom 1 / 2 / 3 / 4
OMIM: 308700 / 147950 / 244200 / 610628
Gen, Region: KAL1 / FGFR1 / PROKR2 / PROK2
Hintergrund
Das Kallmann-Syndrom stellt eine olfakto-genitale Störung dar. Die klinischen Symptome sind hoch variabel. Auffällig ist in erster Linie das Ausbleiben oder die Verzögerung in der Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale. Aufgrund eines Defektes in der Sekretion des Gonadotropin-Releasing Hormons (GnRH) kommt es zu einem hypogonadotropen Hypogonadismus. Biochemisch fällt in der Pubertät ein erniedrigter Wert an FSH, LH und Testosteron auf. Ein weiteres Leitsymptom ist die Störung des Geruchssinns, aufgrund des Fehlens des Bulbus olfactorius (ein- oder zweiseitig). Während der frühen Embryonalentwicklung kommt es zu einer Störung der neuronalen Zellmigration. Hierbei ist die Migration von GnRH-Neuronen aus dem Epithel der Riechplakode entlang der Fortsätze des Nervus terminalis gestört. Inwiefern dieser Defekt im Zusammenhang mit dem urogenitalen Phänotyp steht ist noch ungeklärt. Hieraus können auch verschiedene neurologische Symptome resultieren, wie beispielsweise Taubheit oder in Einzelfällen eine leichte mentale Retardierung. Im Gesichtbereich sind Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, Hypotelorismus und Choanalatresie beschrieben. Häufig geht die Erkrankung mit einer unilateralen Nierenagenesie einher.
Therapeutisch stehen lebenslange Hormongaben im Vordergrund, insbesondere der Ausgleich des Testosteronmangels. Männliche Infertilität kann mit gutem Erfolg durch die Behandlung mit Gonadotropinen oder mit pulsatilen GnRH-Gaben behandelt werden.
Genetik
Die meisten Erkrankungen werden X-chromosomal vererbt, so dass in erster Linie Männer betroffen sind. Die Inzidenz beträgt für Männer ca. 1:10.000 und für Frauen 1:50.000. Neben der X-chromosomalen Form sind allerdings auch autosomal-dominante und autosomal-rezessive Formen bekannt.
Für die X-chromosomale Form sind Mutationen im KAL1-Gen verantwortlich. KAL1 kodiert für Anosmin1, ein hochkonserviertes extrazelluläres Matrixprotein. Es scheint insbesondere bei der Migration von GnRH-Neuronen eine Rolle zu spielen. Sowohl Deletionen als auch Punktmutationen in KAL1 sind beschrieben.
Für die autosomal-dominante Form des Kallmann-Syndroms sind Mutationen im Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 1 (FGFR1 = KAL2) verantwortlich.
Neben Mutationen in den Genen Kal1 und FGFR1 (mind. 20% der Patienten) sind weitere in den Genen PROKR2 und PROK2 bekannt, die für zusätzliche 10% der Kallmann-Patienten verantwortlich sind.
Methodik
Vollsequenzierung der Gene: Kal1 (KAL1), FGFR1 (KAL2), PROKR2 (KAL3) und PROK2 (KAL4)
(ggf. Untersuchung der chromosomalen Region Xp22.3 auf Deletionen mit FISH oder MLPA)
