Name: Kearns-Sayre-Syndrom

OMIM: 530000

Gen, Region: mitochondrial

Hintergrund

Das Kearns-Sayre-Syndrom (KSS) ist eine mitochondriale Multisystemerkrankung, die auf Deletionen in der mitochondrialen DNA beruht. Es gibt noch zwei weitere solche Erkrankungen mit überlappendem Phänotyp, das Pearson-Syndrom und die progressive externale Ophthalmoplegie (PEO). Bei verschiedenen Mitgliedern der gleichen Familie oder auch bei einem Patienten über die Zeit können diese verschiedenen Phänotypen vorkommen.

KSS ist definiert durch eine typische Triade von frühem Einsetzen der Symptome vor dem 20. Lebensjahr, retinale Degeneration und PEO-Symptome. Auch Reizleitungsstörungen am Herzen, cerebellare Ataxien und Diabetes kommen vor. Das Pearson-Syndrom ist gekennzeichnet durch sideroblastische Anämie und exokrine Pankreasinsuffizienz und ist meist im Kindesalter letal. Typisch für PEO ist Ptose, Paralyse der extraokularen Muskeln (Ophthalmoplegie) und proximale Muskelschwäche unterschiedlichen Ausmasses.

Genetik

Die mitochondriale DNA unterscheidet sich von der Kern-DNA auf verschiedene Weise. So ist z. B. die Mutationsrate um das Zehnfache höher, es gibt keine Introns und die Vererbung von mitochondrialen Störungen ist maternal, weil die Zygote alle Mitochondrien aus der Eizelle erhält. Das bedeutet, daß die Mutter des Indexpatienten die Mutation trägt und ein Mann die Mutation nicht an seine Nachkommen weitergibt. Eine menschliche Zelle enthält 300-400 Kopien des mitochondrialen Genoms. Neben Punktmutationen (s. z. B. MERRF und MELAS) kommen Deletionen und Duplikationen in der mitochondrialen DNA vor, wobei identische Deletionen unterschiedliche Krankheiten hervorrufen können. Das beruht auf dem Phänomen der Heteroplasmie, wobei eine Mischung von Wildtyp- und mutierter mtDNA in einer Zelle existiert und das Verhältnis zwischen normaler und mutierter mtDNA je nach Zelltyp und Gewebe unterschiedlich ist.

So sind die mitochondrialen Deletionen bei KSS in allen Gewebetypen gegenwärtig, beim Pearson-Syndrom vor allem in den hämatopoetischen Zellen und bei PEO nur in Skelettmuskeln. Daher kann das Perason-Syndrom an Blutzellen, das KSS an Blut oder besser an Muskelbiopsien und PEO nur an Muskelbiopsien genetisch nachgewiesen werden.

Ungefähr 90% der Patienten mit KSS haben eine große Deletion (1,3-10kb) in der mtDNA. Bisher sind bis zu 150 verschiedene Deletionen gefunden worden, wobei die häufigste 4977bp umfasst. Gleiche bzw. ähnliche Deletionen wurden auch beim Pearson-Syndrom und 50% der PEO-Fälle gefunden. Bei PEO werden auch zahlreiche Punktmutationen in der mtDNA oder Kerngenen gefunden.

Methodik

Deletionsscreening der mtDNA mit MLPA. Mit dem MLPA-Kit wird auch eine Punktmutation MELAS3243G erfasst, deren Phänotyp dem KSS ähneln kann.