Name: Noonan-Syndrom 1 / 3 / 4  / 5

OMIM: 163950, 609942, 610733, 611553

Gen, Region: PTPN11, KRAS, SOS1, RAF1

Hintergrund

Das Noonan-Syndrom ist eine Multisystemerkrankung, gekennzeichnet durch Minderwuchs, angeborene Herzfehler, ungewöhnliche Brustkorbgestalt, typische Facies mit Hypertelorismus und bei etwa einem Drittel der Fälle milde mentale Retardierung. Häufig finden sich Gerinnungsstörungen, Pterygium (verbreiterte Nackenhaut),Kryptorchismus und Strabismus. Bei den Herzfehlbildungen, die etwa 50-80% der Patienten zeigen, dominieren Pulmonalstenose und hypertrophe Cardiomyopathie. Angaben über die Häufigkeit reichen von 1:1.000 bis 1:2.500. Damit ist das Noonan-Syndrom nach der Trisomie 21 die häufigste Ursache für angeborene Herzfehler.

Die Variabilität der Symptome und die Tatsache, dass mit steigendem Alter die Symptome zunehmend unauffälliger werden, macht eine Diagnose schwierig. Da der Phänotyp dem des Ullrich-Turner-Syndroms sehr ähnlich ist, bezeichnet man das Noonan-Syndrom auch als “Pseudo-Turner-Syndrom”. Ebenfalls phänotypisch ähnlich ist das Costello-Syndrom (s. dort), so dass ggf. eine Untersuchung auch auf dieses Syndrom sinnvoll ist.

Genetik

Ursächlich für die autosomal-dominante Erkrankung sind Mutationen im PTPN11-Gen. Bei etwa 50% der Betroffenen hat man in diesem Gen Punktmutationen gefunden. PTPN11 kodiert für SHP-2, eine Protein-Tyrosin-Phosphatase, die in verschiedenen intrazellulären Signaltransduktionswegen eine Rolle spielt, die Entwicklungsprozesse, Zellproliferation und Zellmigration kontrollieren.

Das zweithäufigste bisher gefundene Gen, das bei Noonan Mutationen zeigt, ist das SOS1-Gen. SOS kodiert einen ‘RAS guanine nucleotide-exchange factor’ (RAS-GEF). In ca. 20% der Noonan-Fälle, die keine Mutation in den wichtigsten Exons des PTPN11-Gens zeigen, finden sich Mutationen im SOS1-Gen.

Im Jahre 2005 wurden Mutationen im Gen KRAS bei 2-5% von Noonan-Patienten ohne PTPN11/SOS1-Mutation gefunden. Es wird vermutet, dass Mutationen in weiteren Genen, die den K-Ras-Signalweg deregulieren, für die weiteren bisher nicht molekulargenetisch diagnostizierbaren Fälle verantwortlich sind.

Ebenfalls meist durch Mutationen im PTPN11-Gen (Exon 7 und 12) wird das autosomal-dominante LEOPARD-Syndrom (Lentigines, EKG-Anomalien, Okulärer Hypertelorismus, Pulmonalstenose, abnormales Genital, Retardierung des Wachstums, Taubheit=Deafness) hervorgerufen. Klinisch ähnelt es dem Noonan-Syndrom, wobei zusätzlich Lentigines (Muttermale) gehäuft auftreten.

Methodik

Empfohlene Strategie zur molekularg. Diagnose von Noonan:

1.) Sequenzanalyse ausgewählter Exons (PTPN11): 2, 3, 4, 7, 8, 9, and 13 (Bei Verdacht auf LEOPARD-Syndrom zusätzlich Exon 12)
2.) Sequenzanalyse SOS1 (Exons 1-23) mittels DGGE und direkter Sequenzierung
3.) Sequenzanalyse der verbleibenden 8 Exons von PTPN11 und des KRAS-Gens (6 Exons)