Name: Sotos-Syndrom / Weaver-Syndrom /HSP / FSP2

OMIM: 117550

Gen, Region: NSD1

Hintergrund

Charakteristisch für das Sotos-Syndrom sind kindlicher Gigantismus mit Makrozephalus, beschleunigte Ossifikation und eine Entwicklungsverzögerung, vor allem im Bereich der Motorik und der aktiven Sprache. Eine mentale Retardierung tritt meist auf, wobei die Variabilität in der Ausprägung sehr hoch ist. Auffällig besonders im Kleinkindalter ist eine typische faziale Gestalt mit Hypertelorismus, hoher Stirn und spitzem Kinn.

Weitere Merkmale des Sotos-Syndroms sind in Einzelfällen neonatale Hypotonie und Gelbsucht, Krämpfe, Skoliose, Strabismus und angeborene Herzfehler. Außerdem ist der Eintritt in die Pubertät durch das fortgeschrittene Knochenalter verfrüht.

Die Penetranz der Erkrankung ist vollständig, während der Phänotyp selbst bei Patienten mit der gleichen Mutation variabel ist. Die Häufigkeit des Sotos-Syndroms liegt bei 1:14.000 Lebendgeburten.

Genetik

Ursächlich für das autosomal-dominante Sotos-Syndrom sind Punktmutationen und Deletionen im NSD1-Gen. Es sind über 100 pathogene Mutationen ohne Hot spots beschrieben. NSD1 kodiert für eine Histon-Methyltransferase, die vermutlich als Transkriptionsfaktor wirkt.

In der japanischen Population überwiegen mit etwa 50% Mikrodeletionen im Bereich 5q35 als Ursache, während in der übrigen Bevölkerung nur etwa bei 10% eine Deletion entdeckt wird. Dagegen finden sich bei Japanern nur in etwa 12% Punktmutationen in NSD1, die bis zu 80% der Fälle unter Nicht-Japanern ausmachen. Es scheint so zu sein, dass die Patienten mit einer Deletion einen schwerer ausgeprägten Phänotyp zeigen, vor allem in Bezug auf mentale Retardierung. Über 95% der Patienten haben eine de-novo-Mutation, d. h. die Eltern sind genotypisch normal.

Eine starke phänotypische Überlappung besteht zwischen dem Sotos-und dem Weaver-Syndrom. Zeitweilig wurde sogar angenommen, dass die beiden Syndrome allelisch sind, jetzt geht man aber von einem separaten, bisher unbekannten Gen für das Weaver-Syndrom aus. Zur Differential-diagnostik bietet sich aber bei Verdacht auf Weaver-Syndrom ein Test von NSD1 an.

Methodik

Stufe 1: Unspezifische Mutationssuche im Gen NSD1 (22 Exons) mittels DGGE, gegebenfalls anschliessende Sequenzierung.

Stufe 2: Überprüfung auf Deletionen mittels des MLPA-Verfahrens.