Name: Spastische Paraplegie, hereditäre, Typ 2 / 3 / 4 / 7 /11

OMIM: 312920, 182600, 182601, 607259, 604360

Gen, Region: PLP1, SPG3A (ATL1), SPG4, SPG7, SPG11

Hintergrund

Der Begriff „Hereditäre spastische Paraplegie (HSP) umfasst eine Gruppe erblicher neurodegenerativer Erkrankungen. Entsprechend der klinischen Symptomatik wird zwischen den „reinen“ und den „komplizierten“ Formen unterschieden. Bei den „reinen“ Formen sind vor allem die spastische Tonuserhöhung, Parese und Hyperreflexie der unteren Extremitäten wichtige diagnostische Kriterien. Ebenso sind ein positives Babinski-Zeichen, Blasenentleerungsstörungen und Sensibilitätsstörungen für diese Form kennzeichnend. Bei den seltenen „komplizierten“ Formen treten zusätzlich weitere Symptome wie Demenz, Ataxien, Epilepsie, mentale Retardierung, Retinopathien, Taubheit oder Ichtyosis auf. Allerdings bleibt auch bei diesen Formen die neurologische Symptomatik der unteren Extremitäten das dominierende Krankheitsbild.

Insbesondere bei sporadischen Erkrankungsfällen sollten differentialdiagnostisch andere Ursachen für eine Paraparese ausgeschlossen werden. Dazu zählen unter anderem die Adrenomyeloneuropathie, spinocerebelläre Ataxien, multiple Sklerose, Tumorerkrankungen und metabolische Störungen, aber auch Infektionserkrankungen wie beispielsweise AIDS. Gerade aus differenzialdiagnostischer Sicht ist daher eine detaillierte klinisch neurologische Untersuchung entscheidend. Hierbei sind besonders Liquoruntersuchungen, somatosensibel evozierte Potentiale (SEP) vom N.medianus und N.tibialis und MRT-Aufnahmen der Wirbelsäule zu erwähnen.

Die Erkrankung kann in jedem Alter bei beiden Geschlechtern beginnen, wobei ca. 20% aller Merkmalsträger symptomfrei bleiben. Selbst innerhalb einer betroffenen Familie zeigt die Erkrankung eine sehr hohe Varianz in ihrer klinischen Ausprägung. Die Prävalenz beträgt ca. 5:100.000 Geburten in Europa.

Genetik

Genetisch ist die spastische Paraplegie eine sehr heterogene Gruppe. Zur Zeit sind 12 Gene und 18 weitere Genloci bekannt, die im direkten Zusammenhang mit der Erkrankung stehen. Sowohl für die „reinen“ als auch für die „komplizierten“ Formen sind sowohl autosomal-dominante, autosomal-rezessive als auch X-chromosomale Erbgänge bekannt.

Die autosomal-dominanten Formen machen mit einer Häufigkeit von ca. 80% den größten Anteil der Erkrankungen aus. Hierunter sind Mutationen im SPG4-Gen die weitaus häufigste Ursache. Dieses 1999 isolierte Gen kodiert für Spastin, eine ubiquitär-vorkommende ATPase. Spastin gehört zur AAA-Proteinfamilie (ATPase associated with diverse cellular activities). Über die biologische Funktion des Proteins ist wenig bekannt. Es wird vermutet, dass es an der Regulation von Proteinfaltungen (Chaperone) beteiligt ist und im Zusammenhang mit dem Mikrotubuli-Netzwerk neuronaler Zellen, besonders der Pyramidenbahn, steht.

Das SPG4-Gen besteht aus 17 Exons. Mutationen sind für alle Genabschnitte beschrieben und können zu einer „reinen“ oder einen „komplizierten“ Erkrankungsform führen.

Ebenfalls zu einer autosomal-dominanten Erkrankung führen Mutationen im SPG3A-Gen, Dieses Gen kodiert für das Protein Atlastin und ist in ca. 10% der Fälle für eine autosomal-dominante HSP-Erkrankung verantwortlich.

Methodik

Sequenzierung der Gene SPG4 (17 Exons); SPG3A (14 Exons); SPG7; SPG11; SPG2

Referenzen

Sauter at al. (2002). Deutsches Ärzteblatt 99(7).

Visbeck & Hopf (2001). Akt Neurol 28.