Name: Spinale Muskelatrophie 1-3 / WERDNIG-HOFFMANN / KUGELBERG-WELANDER

OMIM: 253300, 253550, 25340

Gen, Region: SMN1, SMN2

Hintergrund

Die proximale SMA ist charakterisiert durch fortschreitende Muskelschwäche auf Grund der Degeneration der Vorderhornzellen im Rückenmark. Es handelt sich mit einer Inzidenz von 1:10.000 um die zweithäufigste autosomal-rezessive Erkrankung. In Europa ist ca. jede 50. Person ein Überträger für SMA. Man unterscheidet vor allem nach dem Alter bei Einsetzen der Symptome und der Schwere des Verlaufs verschiedene Typen, wobei die exakte Einteilung durch das breite Spektrum klinischer Manifestationen erschwert wird. Für Typ I-III mit Beginn im Kindes- bis Jugendalter ist in über 90% der Fälle eine homozygote Deletion des SMN1-Gens auf 5q12.2-q13.3 verantwortlich. Bei Typ IV mit Einsatz im Erwachsenenalter kann auch eine solche Deletion vorliegen, meist ist aber die genetische Basis dieser Fälle ungeklärt.

Genetik und Methodik

Mit MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification; MRC Holland) wird in unserem Labor die Kopienzahl des SMN1-Gens bestimmt. Im Normalfall liegen autosomale Gene in zwei Kopien vor. Bei Deletion kann die Anzahl bei 1(heterozygot deletiert) oder 0 (homozygot deletiert) liegen, bei Duplikation bzw. Amplifikation bei 3 oder höher. Durch den Vergleich der Ergebnisse mit Normalpersonen schliesst man semiquantitativ auf die Kopienzahl.

Bei SMA bedeutet das Vorliegen einer homozygoten Deletion einen positiven Befund. Wenn nur auf einem Chromosom die Deletion vorliegt, handelt es sich um einen heterozygoten Überträger. Überträger sind symptomfrei, dennoch wird manchmal die Bestimmung des Überträgerstatus gewünscht: Bei bestehendem Kinderwunsch kann in Anbetracht der hohen Überträgerrate in der Bevölkerung bei nahen Verwandten von SMA-Patienten ein Test auf heterozygotes Vorliegen der Deletion sinnvoll sein.

Bei nachgewiesener Heterozygotie und typischen SMA-Symptomen kann (ca. 5% der SMA-Fälle) in der vorhandenen SMN1-Kopie eine Punktmutation vorliegen, wodurch bei diesen „Compound-Heterozygoten“ keine funktionelle Kopie von SMN1 vorhanden ist.

Die Prognostik bei SMA ist schwierig und es ist noch nicht endgültig geklärt, wie sich die Typen I-III molekulargenetisch unterscheiden. Ein Faktor, der die Schwere des Krankheitsverlaufs beeinflusst ist die Kopienzahl von SMN2: Hierbei handelt es sich um eine homologe Form von SMN1, die sich minimal in der DNA-Sequenz unterscheidet, aber dadurch nur geringe Mengen funktionsfähiges Protein produziert. Es wurde festgestellt, daß eine höhere Kopienzahl von SMN2 meist mit einem harmloseren Krankheitsverlauf korreliert. Neueste Forschungen zielen darauf ab, durch ein Medikament die Expression dieses SMN2-Gens zu erhöhen und damit einen Therapieansatz für SMA Typ III und II zu finden. Bei Interesse kann in unserem Labor auch eine Aussage über die Kopienzahl von SMN2 gemacht werden, da diese durch die MLPA-Untersuchung mitbestimmt wird.