Name: Subtelomerscreening

OMIM: div

Gen, Region:

Hintergrund

Von mentaler Retardierung in unterschiedlichem Ausmaß sind ca. 1-3% der Bevölkerung betroffen. Die Mehrheit dieser retardierten Patienten hat einen IQ zwischen 50 und 70 (leichte mentale Retardierung), während ca. 0,4% der Bevölkerung mit einem IQ unter 50 als mittel bis schwer retardiert eingeordnet werden. Die Ursachen für die mentale Retardierung sind vielfältig und beruhen zum Teil auf genetischen, zum Teil auf umweltbedingten Faktoren. In etwa der Hälfte der Fälle bleibt die Ursache ungeklärt.

Forschungsergebnisse der letzten Jahre weisen darauf hin, dass etwa 5 -10 % dieser ungeklärten Fälle mentaler Retardierung auf Veränderungen an den Chromosomenenden beruhen. Diese sogenannten subtelomeren Regionen sind extrem genreich und im Zuge der Keimzellenbildung erfolgen hier manchmal chromosomale Umbauten, die entweder direkt oder in der nächsten Generation zu Deletionen oder Duplikationen und damit Gendosisdefekten führen können. Diese Veränderungen an den Chromosomenenden sind so klein, dass sie in einer standardmäßigen Chromosomenuntersuchung nicht entdeckt werden.

Vor allem die Fälle kommen für das Subtelomerscreening in Frage, bei denen nach unauffälligem Chromosomenbefund und negativem FraX-Ergebnis die Ursache der mentalen Retardierung ungeklärt bleibt. Als zusätzliche Indikation gelten ein familiärer Hintergrund der mentalen Retardierung und weitere Symptome wie Dysmorphien oder Epilepsie.

Methodik

In unserem Labor bieten wir eine neue molekulargenetische Testmethode zum Subtelomerscreening an, die preisgünstiger und schneller als der bisher übliche FISH-Test ist. Wir verwenden dafür das MLPA-Verfahren der Firma MRC Holland, wobei MLPA für „Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification“ steht. Es handelt sich um ein semiquantitatives Verfahren, bei dem an der aus Blut isolierten DNA des Patienten Gendosisveränderungen in den subtelomeren Regionen aller Chromosomen nachgewiesen werden können. Die 48 verwendeten Sonden sind gegen bekannte Genregionen nahe den jeweiligen Telomeren gerichtet.

Durch Vergleich des Gendosismusters des Patienten mit dem einer gesunden Kontrollperson können Abweichungen erkannt werden: Bei etwa halbierter Peakfläche handelt es sich um eine Deletion, weil das Signal nur von einem der beiden homologen Chromosomen stammt (s. Abbildung). Bei etwa um Faktor 1,5 erhöhter Peakfläche handelt es sich um eine Duplikation und damit eine partielle Trisomie.

Vergleich des Genmusters (Ausschnitt) einer Kontrollperson und eines Patienten mit einer subtelomeren Deletion am kurzen Arm von Chromosom 9

Referenz

L Rooms, E Reyniers, R van Luijk, S Scheers et al: „ Subtelomeric Deletions Detected in Patients With Idiopathic Mental Retardation Using Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification (MLPA)”; Human Mutation 23:17-21(2004)

D A Koolen, W M Nillesen, M H A Versteeg, G F M Merkx et al.:” Sreening for subtelomeric rearrangements in 210 patients with unexplained mental retardation using multiplex ligation dependent probe amplification (MLPA)”: J Med Genet 2004;41:892-899