Variantenbewertung
Des Weiteren ist es zwischenzeitlich möglich, klinische Phänotypen mittels einer international standardisierten Terminologie der Datenbank „Human Phenotype Ontology“ (HPO) zu beschreiben. Die klinischen Angaben des behandelnden Arztes werden mittels dieser standardisierten Begriffe (HPO-terms) in ein Datenbank-gängiges Format übersetzt. Diese HPO-Terms sind in der HPO-Datenbank mit Krankheitsgenen verknüpft. Varianten, die in möglicherweise krankheitsursächlichen Genen liegen, können so gefiltert und für die Interpretation priorisiert werden. Die Zusammenarbeit zwischen den behandelnden Ärzten/-innen und dem Labor ist hier daher von besonderer Bedeutung. Je genauer die klinischen Angaben (deep phenotyping), desto zielgerichteter kann die Untersuchung erfolgen. Abhängig von der individuellen Indikation können so die besten diagnostischen Aufklärungsraten erzielt werden.
Monogenetische Erkrankungen werden nach den Empfehlungen des ACMG („American College for Medical Genetics and Genomics“, PMID: 25741868) bewertet. Sequenzvarianten werden in fünf Klassen (Klasse 1 = Normvariante ohne klinische Relevanz, Klasse 2 = wahrscheinliche Normvariante, Klasse 3 = Variante unklarer klinischer Relevanz (VUS), Klasse 4 = wahrscheinlich pathogene Variante, Klasse 5 = pathogene Variante) eingeordnet.
In der Paneldiagnostik werden Varianten der Klasse 3 bis 5 berichtet.
Im Rahmen eines exomweiten Sceenings werden Varianten der Klasse 4 bis 5 in Genen berichtet, die zu den Leitsymptomen des Patienten passen. Werden möglicherweise pathogene Varianten in einem Gen gefunden, die mit einer autosomal rezessiven Erkrankung assoziiert sind, werden ggf. auch Varianten unklarer klinischer Relevanz in diesen Genen berichtet.
Besonders bei früh manifestierenden Entwicklungsstörungen liegt mit hoher Wahrscheinlichkeit entweder eine rezessive Erkrankung vor, bei der von jedem ein Elternteil ein defektes Allel vererbt wurde, oder es handelt sich um eine neu entstandene Veränderung. Steht eine Blutprobe der Eltern zur Verfügung, können die Varianten zusätzlich auf ihre Vererbung in der Familie untersucht werden (Segregationsanalyse). Dies hilft, die Anzahl möglicher ursächlicher Varianten weiter zu reduzieren und anhand der Vererbung genauer zu klassifizieren.
Zudem besteht die Möglichkeit, unklare Varianten nach einigen Jahren erneut bewerten zu lassen.